科技高峰的攀登者

《河南日报》(2021年11月01日   第01版)

    插图/王伟宾

“山再高,往上攀,总能登顶;路再长,走下去,定能到达。”

——题记

□本报记者 董林 柯杨 李晓敏

10月28日,北京。

第六届全国杰出专业技术人才表彰会召开,各行各业入选的93位专家中,来自河南的药物研发专家常俊标教授赫然在列。

潮水般的祝福还在耳边回响,常俊标已然沉浸到阿兹夫定的世界。几天前,阿兹夫定作为全球第一个双靶点抗艾滋病创新药,亮相国家“十三五”科技创新成就展。它的问世,标志着在艾滋病治疗领域,中国第一个核苷类创新药诞生了!不仅如此,初步临床研究结果显示,阿兹夫定在治疗新冠肺炎上也效果显著,作为“科技抗疫”的最新成果,正在国内外进行Ⅲ期临床试验。

这位河南土生土长的科学家,带领团队耗时18年,又一次实现了“从0到1”的突破,为创新药版图嵌上一颗明亮的新星。

这群矢志自主创新的攀登者,穿越坎坷走过荆棘,直至在创新药研发的顶峰,留下河南人的身影。

常俊标,男,1963年10月生,河南滑县人,二级教授,国家杰出青年科学基金获得者,全国杰出专业技术人才……

冷静克制的简介背后,凝结着一段段不为人知的故事。这故事,要从郑州大学东南角那栋白色小楼讲起。

2006年,时任郑州大学副校长的常俊标,筹建了“新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心”。这是河南第一家药物研发专业实验室,全部空间位于小楼3楼,一处大约1000多平方米的所在。

就是在这里,常俊标团队研发出3个创新药——抗艾滋病新药阿兹夫定,治疗脑血管疾病新药布罗佐喷钠,治疗非小细胞肺癌新药哆希替尼。

3个创新药,意味着什么呢?

我国医药领域科技水平虽然取得了长足发展,但目前仍是仿制药大国,真正的创新药少之又少。就像一座金字塔,占比最大的塔基被各类仿制药占据,最耀眼的塔尖,则属于自主知识产权的创新药,即原研药。权威数据显示,2017年至2020年,我国批准上市的创新药只有41个。

新药研发,一直被视为风险大、耗时长的技术研究领域。从国际同类经验来看,一款创新药的诞生,通常要花上十几年,耗资可达数十亿美元。其背后,集纳了药物设计、药物合成、药效学实验、安全性实验、Ⅰ—Ⅲ期临床试验等诸多环节。任何一个环节出了问题,都意味着研发陷入停滞,甚至宣告失败。

出成果已经很难,要把成果“变现”,跨越“死亡之谷”,难上加难。在“圈内人”眼中,穷其一生搞研究,能有一个创新药上市,足慰平生。

这路途不仅漫长,而且险峻,攀爬得越高,需要闯过的关卡就越多。

7年前,布罗佐喷钠以4500万元的价格,转让给浙江一家有实力的药业公司,创造了郑州大学单项专利成果转让的最高纪录。

但阿兹夫定就没这么顺利了。技术转让后,由于多种条件、特别是资金方面的限制,各个环节被无奈拖长。生怕成果“夭折”,常俊标团队选择和企业坚定站在一起,艰难完成一系列试验工作。

“好不容易生下一个健康宝宝,还要看他一路升级打怪,直到长大成人。”常俊标如此开玩笑。

河南省科学院高新技术研究中心研究员余学军,是常俊标的老搭档。2005年两人要去省外某药物安评中心,为阿兹夫定作安全性评价,结果对方一口要价100多万元。

当时项目启动经费不过15万元。100多万元,无疑是个天文数字!

研究一度陷入困顿。他们尽可能开源节流,一面四处筹钱,一面找人帮忙,想办法去“蹭”实验室,克服重重困难,继续推进研究。

一阶一阶,一步一步。于无路中寻路,在难题中解题。

“这条路不是‘九死一生’,而是‘九十死一生’。绝大多数人跋涉一辈子,也没有抵达一次山顶。”余学军感慨地说。

“做药容不得一点私心杂念”

白色的小楼,四周草木葱茏,仿佛能过滤掉一切杂音喧嚣。安静的氛围与常俊标反复提到的那些话,莫名契合。

“药是用来挽救人的生命的,是一种特殊商品。”

“搞药的必须人静、心静,不能有私心杂念,不然就会偏离初衷。”

获取专利前、获准上市前,绝不能为某种利益提前公布成果——20多年来,团队里的人有往有来,但谁都知道,这是跟常俊标做研究的底线。

“每一个选择药学专业的人,都应该问问自己,能做到以社会需要为己任吗?是发自内心地喜欢吗?”

这句话,常俊标从上学时的倾听者,变成现在的发问者。

只有真正喜欢,才能抵御枯燥和疲惫。

只有常怀医者仁心,才能许身一次就是一辈子。

1982年,常俊标从滑县农村考上河南大学,攻读有机化学专业。尽管上大学后才第一次见到火车,他却没工夫对外面的世界流连忘返,整日泡在教室、图书馆里。全年级120多名学生,拿奖学金的不过几个人,但每年都有他。

大学毕业后,好几家单位想要他,他选择了继续攻读。先是考上河南省科学院化学研究所,攻读理学硕士,随后又拿下中国协和医科大学(现北京协和医学院)药物研究所博士学位,并成为美国佐治亚大学药学院的博士后。

“桃三杏四梨五年,想吃白果一百年”,从小听熟了老话儿的农村娃知道,那梨树长得虽然慢,一旦到了丰产期,却一发不可收拾,果子结得又大又多。

静,静。再静一些。

郑大的小白楼,是他十几年来待得比家还多的地方。尽管6年前就任河南师范大学校长,但他一有空就会回来,指导并带领团队做实验。

只要不出差开会,每周六、周日都泡在实验室;早上8点前到,晚上7点后离开——这样的生活他坚持了很多年。

做实验是他这辈子的最大爱好,也是唯一爱好。累了就下楼散步,眉湖潺潺,鸟鸣啾啾,多少思路上的小疙瘩,在一天一万多步的行走中,捋顺了,解开了。

攀登科学高峰没有捷径可走。平时说话音调不高、相当温和的他,听到“学霸”“药神”之类的称呼,立刻皱起眉头:

“搞科研哪有啥神不神?动手去做永远排在第一位。”

常俊标读博士时,师从我国著名药物化学家谢晶曦。谢老师今年97岁了,自打退休后,在90岁之前的那些年,每年都要来一趟郑州,一待就是20多天。晚上住在常俊标家,白天一头扎进实验室,继续指导“徒子徒孙”们做实验,讨论学术问题。

这些科学家身上的简单纯粹,有时让人哭笑不得。

大年初一,常俊标和远在德国的国际著名结构生物学家柴继杰通电话。视频接通后,俩人一句拜年的话儿都没有,打个招呼就开始讨论课题进度。

常俊标的妻子祁秀香记得很清楚,这么多年,夫妻俩一起旅游的机会,一共有3次,这3次都是专家人才受邀参加的“强制性旅游”,并且按规定,要携家属休假。

“对他们来说,无非是换个地方搞研究罢了。”祁秀香笑着说,别人到景区一般都是看哪儿值得逛,丈夫却是先找会议室,约上一帮同行讨论课题。

吃穿上他一点都不讲究,甚至简单得有些过分。有的衣服洗太多,领子袖口都搓烂了,喊他去买,他总说没时间。祁秀香只好拿旧衣服作比对,同一个样式一次买几件。

即使是现在,一个人在住处时,他最常做的“快餐”,依然是按老家做法,搅上一碗玉米面糊涂。有时回到郑州,最想吃的,还是他80多岁的老娘亲手包的饺子。

爱笑的祁秀香有时也会“委屈”,丈夫本来是家里的老大,自理能力很强,结婚后自己却成了家里的顶梁柱,被迫学会好多东西。

没办法啊,他要想的事儿太多了。团队里30多个人,每个人的研究进展他都一清二楚。学生报的数据,几个月后他还能脱口而出。

“只有简单纯粹,才能保持那份专注和热情吧。”妻子其实最理解他。

“他教会我们为真理献出一切”

从本质上看,创新是追求真理的过程。

对于创新药研发,药物设计与合成就是创新的第一步。常俊标把这“万里长征第一步”比喻成“串联”,意思是说每个环节都重要,每个问题都绕不过去,每一步都是下一步的基础和前提:

“一旦迈出这第一步,就只能奔想要的结果去,停不下来,也回不了头。”

自然界的奇妙令人惊叹!人们已知的化学元素不过百余种,但在方寸之间的实验台上,它们跳跃腾挪、交织错落,能变幻出无尽形态。从那些五颜六色极具对称美的精灵中,筛选出想要的那一个,这种寻觅和收获,能带给人莫大的快乐。

然而,这个过程本身,就意味着一次次尝试,一次次重来。大多数时候,科研人员很难得到想要的结果。阿兹夫定研究过程中,就曾合成几千个化合物,开展了无数次实验。把这庞大的数字溶解到18年的研究旅程里,每一步都浸透着汗水的咸涩。

有的反应耗时长,需要不眠不休盯着。怕年轻人瞌睡多,常俊标通常让他们盯前半夜,自己定好闹钟,接手后半夜。

一开始,阿兹夫定研究团队只有几个人,跟常俊标大学同班同专业的祁秀香,常常扮演随时顶上的助手角色。

更常见的是实验失败,但赶路的人没有时间沮丧。“在常老师训练下,大家早就形成了条件反射,遇到问题马上去找原因,直到想出新办法去解决。”郑州大学有机化学博士孟勇刚说。

绝顶常常隐藏在云雾中。即使陷在跌倒—爬起—再跌倒的迷阵里,也要瞄准目标,一次次重振精神往上爬。

有时科研人员甚至需要“自讨苦吃”。阿兹夫定进入Ⅱ期临床试验后,发现药物的量效关系不太明显,需要进一步研究其作用机制,看看药物在人体内的实际分布情况。为了尽快拿到结果,常俊标决定自主招募受试志愿者,他自己第一个报了名。

祁秀香一开始有点担心,但她太了解常俊标了,这个人不光有主见还很倔,一旦下定决心,九头牛都拉不动。

“我也报!”

“算我一个!”

包括孟勇刚、郑州大学化学与分子工程学院教授宋传军及已经退休的老教授王庆端在内,8名实验室成员报了名。常俊标的弟媳、侄子也都自愿参加。12个名额很快就报满了。

就这样,通过科研伦理评定及全面体检后,在郑州大学第一附属医院临床试验中心,受试者们口服阿兹夫定,通过服药前后血液中药物浓度分析结果对比,进一步得出结论:

阿兹夫定能靶向分布于人外周血单个核细胞(PBMCs),单次用药后活性代谢物有效维持4—5天;单个核细胞靶向系数是另一种常用药物的140多倍。

这一结论,为阿兹夫定作为长效口服抗病毒药物,提供了可靠依据,也对临床试验结果给予了合理解释。

“为了真理献出一切。常老师是这么要求的,我们也是这么做的。”孟勇刚说。

“我想讲一个关于创新和坚持的故事”

宋传军始终记得10年前那一幕。

春节前的一天,布罗佐喷钠研发团队十几位主要成员,聚在实验室一张白色桌子旁开会。

当时气氛凝滞,跟那天的温度一样,能把人冻成硬邦邦的一团。

就在这次碰头会前,研发陷入僵局——做出来的药物水溶性不好,在体内很难吸收,生物利用度低。滴剂、胶囊,大家尝试把药物做成各种制剂,能想的办法都想了,能做的努力都做了,依然解决不了问题。

讨论了几个小时,还是没有结果。几乎所有人都认为,没路了,失败了。

十几年的研究就这样放弃,着实舍不得。一定还有路子,只是暂时没有找到。常俊标两道粗眉拧在一起,看大家都不说话了,他大手一挥:“再坚持半年!”

做成钾盐,不就解决水溶性问题了?受一款同类药物启发,常俊标提出了新思路。

然而研究团队发现,这样做虽然水溶性问题解决了,但又遇上了新困难:做出来的合成物稳定性极低,得不到结晶。

“钾盐不行,做成钠盐怎么样?”常俊标突然提出一个大胆设想。

“这怎么行?治疗血栓的药哪有做成钠盐的?”“钠离子高会升高血压,脑梗患者合并高血压很危险,这样做不是违背常识吗?”

……

提议立刻遭到反驳。

“跟日常饮食摄入相比,从药物摄取的钠盐剂量小多了,安全性能够保证。试试!”常俊标坚持。

大约3个月后,柳条绽绿的时节,瓶颈终于被突破。这一回,药物的安全性、溶解性、稳定性都实现了,成功了!

意志坚定、敢于创新,这是宋传君最佩服常俊标的地方。这些年来实验室“鸟枪换炮”,买了新会议桌,但当年那张简陋的白桌子,宋传君一直舍不得扔。每一届学生来了,他都会带他们去走廊西头看它,摩挲着漆面斑驳的桌沿,讲起这个关于创新和坚持的故事。

“不是因为有希望才坚持,而是因为坚持才看到希望。”常俊标说,这是他20多年研究体会的一句浓缩。

难离故土,故土难离

2015年,随着我国药品监管改革发出“第一枪”,创新的光被点亮了。渐渐地,光越来越强,越来越多攀登者聚拢而来。

在此之前很多年,“在自己的国家做出原研药”,都是常俊标的梦想。

1998年,博士后学习结束后,面对留在美国任职的邀请,他没有多想就婉拒了。

的确,那里的交通、居住、研究条件都很好,工资能拿到国内的10倍。但那种漂泊感始终挥之不去,让他觉得那是“别人的国家”。

回中国!回河南!

和同在美国工作的郑州大学宋毛平老师商量后,两人决定携妻带子,一起回国。在新药研发上打破坚冰,镌刻上中国人的名字,这对科学家们来说绝不是高调,而是上学时就一点点搭建的梦想城堡。

“咱们国家有的是宝啊!”当年读博士时,常俊标对谢晶曦教授这句话一直念念不忘。他也像谢老师那样,遍访传统中草药,寻找创新之源。

读博时,他从五味子中发现,这个扎根中国的常见中草药在调节中枢神经抗病毒方面,有很强的活性,但有用成分含量太少,难以开发成新药。他对这些化合物进行全合成,在国际上首次仿生合成了天然产物五味子醇甲。

尽管“蜗居”河南,这些年来常俊标并不孤单。在他身边,一群志同道合的人肩挨着肩,一起奔跑在实现目标的路上。这目标,就是让中国拥有更多有自主知识产权的创新药。

以阿兹夫定为例,不仅在中国,在美国、欧洲都已获得专利授权。它独特的“双靶点”技术,形象来说,就是有两套“歼灭”病毒的打法,如同导弹一样,精准进入靶细胞,和那些在外周血液作用的进口药相比,它的服用剂量仅为百分之一,毒副作用大大降低。

最大限度地为患者祛其病、解其痛、减其负,这就是常俊标的目标,这就是他想做出的药。

搞科研不是哪一个人的胜负。这些年河南创新环境越来越好,他一直在做各种努力,把越来越多优秀的年轻人带回来,为生命健康科学这个未来产业,留住更多新生力量。

郑州大学药学院副教授王晓娜是常俊标团队的一员。2014年她从美国威斯康星大学麦迪逊分校完成学业后,在常俊标的招徕下,决定回河南任教。

到郑大报到的第一天,同一个办公室的一位老师告诉她,她办公桌倚靠的那块墙面,原本有些剥落,是常教授找来腻子、工具,自己动手批好的。

回国两个多月后,她在国际顶级期刊《JACS》上刊发了一篇论文。由于主要研究是在国外完成的,她没有多想,就署上了自己和国外导师的名字。后来一个熟人跟她说:常教授在好几个场合推介你的论文,说是郑州大学药学院第一篇《JACS》,口气特别自豪特别高兴,就像他自己的文章一样。

“常教授特别愿意看到年轻人超过他,这一点让人心生崇敬。”王晓娜说。

从英国布里斯托大学留学归来,到郑大任职后,有几年宋传君没有申请到课题经费,常俊标就把自己的经费贡献出来,买原料、添设备,尽力不让实验室所有年轻老师为钱发愁。

更别提课题研究遇到困难时,只要去问常俊标,他都会掏心掏肺给出建议,毫无保留。

孟勇刚从大三起,就跟着常俊标做研究,“常老师对我们要求很严,该掌握的东西没有掌握,他会不留情面提出批评。”他还总是强调,不让学生重复自己,要敢于提出新理论、开辟新领域、探索新路径,不要做母鸡羽翼下的小鸡,要做虎、做豹,在科学探索的丛林中,走自己的路。

平时不爱说笑的常俊标也有温情一面。今年中秋节那天,很多学生留下来做实验,他一下子订了30多个披萨,陪小年轻们吃了顿开开心心的午餐。

“能遇上这样的带领者很幸运,能在这样纯粹、和谐的团队里搞研究,很幸福。”这是年轻人发自内心的声音。

“良药苦口,惟疾者能甘之。”

对药物研发者来说,这是一句熟得不能再熟的古语。它深沉凝重,也令人燃烧沸腾。

冲破迷雾,从结构式的千万次拼接中,收获自主知识产权的创新药,是一种甜。

研发更多新药好药,帮助患者重获健康,是更大的甘甜。

只要人间还有病痛,研发者们就会开辟新的探险路线。于苦旅中寻甘甜,虽万难其犹未悔。

新的更高的山峰,正等待他和他们攀登。